Le colostrum bovin et ses dérivés associés au soulagement de la diarrhée infectieuse chez l'enfant

Résumé

Cette méta-analyse visait à évaluer les effets protecteurs du colostrum bovin contre la diarrhée infectieuse de l'enfant. Une recherche systématique a été menée dans les bases de données PubMed, Cochrane Library et clinicaltrial.gov. Parmi 166 articles de recherche, seuls cinq essais contrôlés randomisés (ECR) ont été inclus dans l'analyse finale. Le logiciel Review Manager (version 5.2) a été utilisé pour agréger la taille d'effet entre études. La sensibilité et le risque de biais ont été estimés en conséquence. Dans l'analyse groupée, la consommation de colostrum bovin était corrélée à une réduction significative de la fréquence des selles lors de diarrhées infectieuses, de 1,42 fois par jour (IC à 95 % : −2,70 ; −0,14). L'intervention par colostrum bovin a également réduit la survenue de diarrhée de 71 % (OR groupé = 0,29 ; IC à 95 % : 0,16 ; 0,52). L'OR de détection positive de pathogène dans les selles était de 0,29 (IC à 95 % : 0,08 ; 0,71) dans le groupe traité par colostrum bovin, comparativement au groupe placebo. Dans l'analyse de sensibilité portant sur les études à faible risque de biais, le colostrum bovin réduisait significativement la fréquence des selles, la survenue de diarrhée et la détection de pathogènes. Le CB et les produits apparentés apportent un bénéfice significatif dans la réduction de la fréquence et le soulagement des symptômes de la diarrhée infectieuse chez l'enfant.

Introduction

La diarrhée aiguë est l'une des pathologies les plus graves, entraînant des coûts de santé élevés et une forte mortalité chez l'enfant, en particulier dans les pays en développement. Chaque année, plus de 700 millions d'enfants de moins de cinq ans sont touchés par la diarrhée aiguë dans le monde [1]. Environ deux à trois millions de décès (principalement chez les jeunes enfants) sont causés par la diarrhée dans les pays en développement chaque année [2]. En Chine, la prévalence de la diarrhée aiguë était de 5 % chez les enfants de moins de 5 ans, avec une incidence annuelle de 1 430 pour 100 000 personnes-années [3]. Environ 30 % des enfants atteints de diarrhée étaient positifs au rotavirus [4]. Parmi les enfants atteints de diarrhée infectieuse, la proportion de rotavirus, Salmonella, Vibrio parahaemolyticus et Escherichia coli était de 92 %, 3 %, 2 % et 1 % respectivement [5].

Le colostrum bovin (CB) est la première forme de lait produite par une vache laitière en lactation immédiatement après la délivrance du veau nouveau-né. Le CB est riche en immunoglobulines, qui peuvent protéger le nouveau-né bovin contre les pathogènes environnementaux. Le CB s'est avéré efficace en prophylaxie des infections récidivantes des voies respiratoires et de la diarrhée chez l'enfant [6]. Les nourrissons ayant reçu une formule complémentée en produits à base de CB présentaient une fréquence de selles diminuée comparativement à ceux du groupe témoin [7]. À l'inverse, un autre essai contrôlé randomisé (ECR) a rapporté un effet non significatif de la supplémentation en CB sur la fréquence des selles [8]. La diarrhée étant un fardeau grave pour la santé de l'enfant, alors que les produits à base de CB montrent des effets hétérogènes sur cette pathologie, nous avons conçu une méta-analyse à partir d'ECR, afin de déterminer si les produits à base de CB exercent un effet bénéfique contre la diarrhée infectieuse chez l'enfant.

Résultats

96, 51 articles et 19 essais ont été identifiés respectivement dans PubMed, Cochrane Library et clinicaltrials.gov (Fig. 1). 42 doublons ont été retirés, et 99 articles ont été exclus après double vérification sur les titres et les résumés (Fig. 1). Sur la base d'une lecture détaillée du texte intégral, 2 articles sans groupe témoin, 7 articles ne portant pas sur la diarrhée, 3 articles n'utilisant pas le CB, 3 articles non conçus comme ECR, 4 articles recrutant des adultes, et 1 étude ne fournissant pas les données du CB ont été exclus de l'analyse finale (Fig. 1). Au total, 5 articles conçus comme ECR ont été inclus dans l'analyse (Fig. 1).

Toutes les études incluses étaient conçues comme des ECR. Trois études portaient sur les effets du CB ou d'un produit apparenté contre la diarrhée due au rotavirus, et deux autres sur les effets protecteurs contre E. coli (Tableau 1). Les critères de jugement incluaient la fréquence des selles, la détection de pathogène dans les selles et le nombre de patients présentant une diarrhée à la fin de l'étude (Tableau 1). Au total, 324 enfants ont été inclus dans cette méta-analyse (Tableau 1).

Quatre études ont présenté un effet protecteur de la consommation de CB contre la fréquence des selles par jour. La fréquence des selles était réduite de 1,42 (IC à 95 % : −2,70 ; −0,14) fois par jour selon le modèle à effets aléatoires (Fig. 2). Trois études portaient sur les effets du CB sur la survenue de diarrhée en fin d'étude, avec un OR groupé de 0,29 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,52) (Fig. 3). Cinq études ont mis en évidence un effet protecteur du CB sur la détection de pathogène dans les selles (Fig. 4). La détection positive de pathogène dans les selles était réduite de 77 % (OR groupé = 0,23 ; IC à 95 % : 0,12 ; 0,43) (Fig. 4).

Deux études présentaient un risque de biais élevé en raison de données incomplètes sur les critères cliniques, tandis que deux études présentaient un faible risque de biais (Fig. 5). Toutes les études incluses présentaient un faible risque de biais de sélection pour la génération de la séquence aléatoire et la déclaration sélective (Fig. 6). Un faible risque de biais concernant la dissimulation de l'attribution, l'aveuglement des participants et du personnel, et l'aveuglement de l'évaluation des résultats a été observé dans 80 % des études (Fig. 6). Un biais d'attrition lié à des données incomplètes sur les résultats a été observé dans 50 % des études (Fig. 6). Sur la base des deux études à faible risque de biais sur l'ensemble du processus de recherche (Huppertz 1999 et Sarker 1998), la consommation de CB et de produits apparentés exerçait un effet groupé significatif contre la fréquence des selles, la diarrhée et la détection de pathogènes dans les selles (Tableau 2).

Discussion

Dans le cadre de cette recherche systématique, cinq ECR ont été inclus dans cette méta-analyse. 324 enfants ont été analysés afin d'évaluer les effets du CB (et des produits apparentés) sur les critères de jugement de la diarrhée infectieuse, en termes de fréquence des selles, de survenue de diarrhée et de détection de pathogène dans les selles. Comparés au placebo, les produits à base de CB étaient efficaces pour réduire la fréquence des selles, la survenue de diarrhée en fin d'intervention et la détection positive du rotavirus et d'E. coli dans les selles.

Les enfants ayant reçu un traitement par CB de quatre semaines ont présenté une réduction significative des épisodes d'infection des voies respiratoires, de diarrhée et d'hospitalisation [6]. Même dans des ECR, le CB a montré un effet protecteur sur les infections des voies respiratoires supérieures [9]. Les enfants présentant un retard de croissance non organique ayant reçu un traitement de trois mois par CB ont présenté une augmentation significative de leur poids corporel [10]. Le CB a le potentiel de soulager l'infection et d'améliorer la croissance de l'enfant. Cependant, une supplémentation de trois semaines en CB chez des nouveau-nés de très faible poids à la naissance n'a pas permis de prévenir l'entérocolite nécrosante et la sepsis [11]. Le CB, le CB hyper-immun ainsi que les immunoglobulines issues de CB hyper-immun ont apporté des bénéfices substantiels dans la diarrhée infectieuse de l'enfant [7,8,12–14]. Les immunoglobulines bovines constituent des approches prometteuses pour renforcer la fonction immunitaire de l'enfant, notamment la phagocytose, la destruction des bactéries, la présentation d'antigène et la fonction de barrière gastro-intestinale [15]. Par ailleurs, le CB hyper-immun est produit en vaccinant des bovins gestants avec des souches de pathogènes particuliers. Le CB hyper-immun était plus efficace que le CB ordinaire contre la diarrhée due au rotavirus [16], mais pas contre la diarrhée due à la shigellose [17].

Des souris traitées par CB ont montré une réduction des lésions intestinales et des signes cliniques de colite induite par l'acide 2,4,6-trinitrobenzènesulfonique. Parallèlement, TLR4, IL-1β, IL-8 et IL-10 étaient régulés à la baisse [18]. La supplémentation en colostrum a augmenté la cytotoxicité des cellules NK et favorisé la réponse immunitaire lors d'une infection primaire par le virus influenza chez la souris [19]. Comparativement à une supplémentation par du lait, les souris supplémentées en colostrum présentaient une augmentation de la production d'IL-6 ainsi qu'une production d'IgA dérivée des lymphocytes B de l'intestin grêle et du poumon [19]. Même chez les porcelets prématurés, une formule à base de CB présentait un avantage dans la prévention du dysfonctionnement intestinal, de l'entérocolite nécrosante et de l'infection systémique [20]. Il pourrait exister une interaction entre le CB et l'immunité au niveau de l'épithélium intestinal.

Dans cette méta-analyse, les enfants diarrhéiques ont reçu du CB dans une étude, du CB hyper-immun dans deux études, ou des immunoglobulines issues de CB hyper-immun dans deux autres études. Le CB hyper-immun a eu des effets significatifs sur la réduction de la survenue de diarrhée (OR = 0,32 ; IC à 95 % : 0,15 ; 0,67). Les immunoglobulines issues de CB hyper-immun réduisaient également la fréquence des selles, la survenue de diarrhée et la détection positive de pathogène. Le CB était efficace pour réduire la fréquence des selles de une fois par jour (IC à 95 % : −2,66 ; 0,66). Dans l'analyse de l'effet groupé sur la fréquence des selles, une hétérogénéité significative entre études a été observée, introduite par l'étude de Tawfeek(2). Lorsque nous avons conduit une analyse de sensibilité en excluant l'étude de Tawfeek(2), l'intervention par CB restait significative pour réduire la fréquence des selles et l'hétérogénéité devenait non significative.

La taille d'échantillon limitée était la principale limite de cette étude. La fusion du CB, du CB hyper-immun et des immunoglobulines dérivées constituait une autre limite de cette méta-analyse.

Conclusion

Les produits à base de CB étaient efficaces pour contrôler les symptômes cliniques et les agents pathogènes — en termes de fréquence des selles, de survenue de diarrhée et de détection positive de pathogène — dans la diarrhée infectieuse de l'enfant. Cette méta-analyse permet de considérer comme pertinent de promouvoir l'utilisation des produits à base de CB chez les enfants atteints de diarrhée infectieuse.

Méthodes

Bases de données

Nous avons recherché des articles dans la base PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), la Cochrane Library (http://onlinelibrary.wiley.com/cochranelibrary/search) et clinicaltrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/). Les participants étaient des « enfants », l'intervention « CB ou produit », et le témoin « placebo ». Les critères de jugement incluaient la fréquence des selles, la diarrhée et la détection de pathogène dans les selles. Toutes les études incluses étaient conçues comme des ECR.

Termes de recherche et stratégies

Le terme de recherche était « colostrum ». Dans PubMed, les filtres supplémentaires étaient « humains », « essai clinique », « âge < 18 ans » et « publication jusqu'au 31 août 2018 ». Dans la Cochrane Library, les filtres supplémentaires étaient « essais » et « santé de l'enfant ». Dans clinicaltrials.gov, les filtres supplémentaires étaient « essais », « enfants (naissance – 17 ans) » et « statut de recrutement incluant suspendu, terminé, interrompu et retiré ».

Études incluses

Les études de conception ECR étaient éligibles à l'inclusion dans l'analyse. Les essais cliniques de phase I, les études observationnelles, animales ou de laboratoire, étaient exclus de l'analyse. Les études incluses devaient fournir des informations sur la fréquence des selles, la survenue de diarrhée en fin d'étude et la détection de pathogène dans les selles. Cette étude portait sur les ECR originaux, et non sur des réanalyses de données antérieures, des revues, des résumés ou des commentaires.

Extraction des données et évaluation de la qualité

Le nombre de patients diarrhéiques, la fréquence des selles, la détection de pathogène dans les selles en fin d'étude, l'année de publication, la taille de l'échantillon et la région de recherche ont été extraits des articles inclus par deux relecteurs de manière indépendante. La procédure d'évaluation de la qualité de chaque article portait sur la génération de la séquence aléatoire, la dissimulation de l'attribution, l'aveuglement des participants et du personnel, l'aveuglement de l'évaluation des critères, les données de résultat incomplètes, la déclaration sélective et les autres biais potentiels [21]. La fréquence des selles désignait le nombre de selles par jour. La diarrhée était définie comme la survenue d'au moins quatre selles molles ou liquides sur une période de 24 heures.

Synthèse des données

Review Manager 5.2 (version 5.2.9, Copenhague : The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2012) a été utilisé pour estimer l'effet global et l'hétérogénéité entre les études incluses. L'hétérogénéité a été estimée par la valeur du Chi² ; un seuil de significativité de p < 0,05 a été fixé. En cas d'hétérogénéité significative, l'effet global était calculé selon des modèles à effets aléatoires ; en cas d'hétérogénéité non significative, selon des modèles à effets fixes. La sensibilité a été évaluée parmi les études à faible risque de biais.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par le Public Welfare Scientific Research Project of China (201402012), les CAMS Central Public Welfare Scientific Research Institute Basal Research Expenses à HW (2016ZX310182-1), la CAMS Initiative for Innovative Medicine (2016-I2M-1-008) et The Capital Health Research and Development of Special (2016-2-40114).

Contributions des auteurs

J. Li et Q.K. Song ont conçu cette étude ; Y.W. Xu et J.J. Jiang ont collecté les données des bases ; J. Li et Q.K. Song ont analysé les données ; J. Li, Y.W. Xu, J.J. Jiang et Q.K. Song ont rédigé, révisé et approuvé le manuscrit à soumettre. Tous les auteurs ont accepté d'assumer la responsabilité de l'ensemble du travail en s'assurant que les questions relatives à l'exactitude ou à l'intégrité de toute partie du travail soient correctement investiguées et résolues.

Disponibilité des données

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans l'article publié.

Conflits d'intérêts

Les auteurs déclarent l'absence de conflits d'intérêts.

Notes de bas de page

Note de l'éditeur : Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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