Le colostrum bovin : composition et usages

Résumé

Le colostrum est le lait produit pendant les premiers jours qui suivent la naissance ; il contient des taux élevés d'immunoglobulines, de peptides antimicrobiens et de facteurs de croissance. Le colostrum joue un rôle important dans le soutien de la croissance, du développement et des défenses immunitaires des nouveau-nés. Il est naturellement conditionné selon une combinaison qui contribue à empêcher sa destruction et à préserver sa bioactivité jusqu'à ce qu'il atteigne les régions plus distales de l'intestin, permettant ainsi des réponses synergiques entre les agents protecteurs et réparateurs qui le composent. Le colostrum bovin est utilisé depuis des centaines d'années en tant que thérapie traditionnelle ou complémentaire pour une grande variété de pathologies, ainsi qu'en pratique vétérinaire. En raison notamment des préoccupations concernant les effets secondaires des médicaments occidentaux standards, on observe un intérêt croissant pour l'utilisation de produits d'origine naturelle, dont le colostrum est un exemple emblématique. De nombreuses études précliniques et cliniques ont démontré les bénéfices thérapeutiques du colostrum bovin pour un large éventail d'indications, notamment dans le maintien du bien-être, le traitement de pathologies médicales et en élevage. Les articles de ce numéro spécial de Nutrients couvrent les effets et l'utilisation du colostrum bovin ; dans cet article d'introduction, nous décrivons les principaux constituants, le contrôle qualité, et proposons une vue d'ensemble de l'utilisation du colostrum bovin dans la santé et la maladie.

Mots-clés : nutraceutiques ; réparation intestinale ; facteurs de croissance ; lésion.

1. Introduction

Le colostrum bovin (CB) est le premier lait produit après la naissance et constitue une source naturelle riche en macro- et micronutriments, en immunoglobulines et en peptides dotés d'une activité antimicrobienne et en facteurs de croissance. Il existe des preuves solides que le CB est important pour le soutien nutritionnel et immunologique, la croissance et le développement du veau nouveau-né. Il est produit par l'industrie laitière et commercialisé pour favoriser la santé générale et le soutien immunitaire. Il existe également des preuves de plus en plus nombreuses indiquant que le CB peut présenter un intérêt pour le traitement de diverses pathologies médicales chez l'enfant et l'adulte [1,2] ainsi que comme complément destiné aux sportifs pour soutenir la performance à l'effort et la récupération [3,4]. Son utilisation ne se limite pas à l'humain ; des données étayent son rôle en élevage ainsi que dans la santé et le bien-être des grands animaux et des animaux de compagnie [5,6,7,8,9]. Cet article propose un aperçu des principaux constituants du CB, des variations de ces constituants au cours du temps après la naissance, et une introduction à son utilisation pour le maintien de la santé et le traitement des maladies. Les lecteurs intéressés par des aspects détaillés concernant des applications spécifiques du CB sont invités à consulter les articles associés sur des thématiques apparentées qui seront publiés début 2021 : « CB et maladies gastro-intestinales » (Chandwe K. et Kelly M.P.) ; « Effet du CB sur la fonction immunitaire » (Ghosh et al.) ; « Utilisation du CB en médecine sportive » (Davison G.) ; et « Valeur pédiatrique du CB » (Caitlin V., Burrin D., Sangild P.T.).

2. Constituants du colostrum bovin

Le CB contient des nutriments similaires à ceux du lait bovin mature, bien que le profil de macronutriments ainsi que la teneur en facteurs de croissance, en immunoglobulines et en autres facteurs immunitaires évoluent de manière marquée entre le CB et le lait mature.

2.1. Macronutriments et micronutriments

2.1.1. Protéines et peptides

Le CB contient une teneur totale en protéines supérieure à celle du lait mature, principalement en raison de taux plus élevés d'immunoglobulines et de caséine. La concentration protéique totale dans le CB représente environ 15 % du CB du premier jour (poids/poids), pour chuter à approximativement 3 % dans le lait mature. Les constituants protéiques peuvent être divisés en deux groupes : les protéines de lactosérum, qui constituent la fraction soluble des protéines, et les caséines, qui sont les protéines insolubles ; ces deux composantes apportent des propriétés nutritionnelles et bioactives. La caséine est la phosphoprotéine prédominante, représentant environ 75 % des protéines du lait de vache et du fromage ; la caséine αs1 constitue la fraction protéique prédominante du lait bovin [10]. La caséine contient des peptides à activité de type opioïde dont il a été montré qu'ils ralentissent la vidange gastrique chez le rat [11]. Les composants de la caséine affectent également l'activité immunitaire, comme cela a été démontré en culture cellulaire [12] et par des méthodologies ex vivo [13]. La caséine peut également jouer un rôle dans la préservation de l'activité et dans l'amélioration de l'absorption d'autres peptides biologiquement actifs en réduisant leur digestion par les enzymes pancréatiques, en agissant comme un substrat compétitif [14]. Cette action est similaire à celle rapportée pour l'inhibiteur bovin de la trypsine, qui protège les IgG, les facteurs de croissance et d'autres protéines biologiquement actives contre la dégradation protéolytique dans l'intestin. L'inhibiteur bovin de la trypsine est présent dans le CB à des concentrations environ 100 fois supérieures à celles du lait mature [15]. Des études ont démontré que la co-présence de caséine protège partiellement le facteur de croissance épidermique (EGF) de la digestion chez l'humain [14], et que la stabilité et l'absorption de l'IGF-1 [16] sont également améliorées. La caséine possède par ailleurs d'autres effets métaboliques et protecteurs, notamment une activité protectrice contre la bactériémie expérimentale par augmentation de la myélopoïèse [17]. La caséine ne devrait donc pas être considérée uniquement comme une source d'énergie, mais aussi comme un facteur possédant des propriétés immunorégulatrices, antibactériennes et anti-inflammatoires.

Les protéines de lactosérum comprennent les immunoglobulines, la lactoferrine, l'α-lactalbumine, la β-lactoglobuline, la lactoperoxydase, le glycomacropeptide et plusieurs facteurs de croissance, dont la bêtacelluline, un ligand du récepteur de l'EGF [18]. L'α-lactalbumine est présente dans le CB à des concentrations élevées, représentant environ un quart de la teneur protéique totale (40 % des protéines de lactosérum), avec une teneur élevée en acides aminés essentiels [19]. Outre leur valeur nutritionnelle, de nombreuses protéines de lactosérum possèdent une activité biologique, dont une partie ne s'active qu'après une exposition à une acidification ou à une digestion partielle. Ces activités biologiques incluent une action sur l'activité immunitaire, une réduction de l'inflammation et une stimulation de la réparation — par exemple, il a été montré que l'α-lactalbumine réduit les lésions gastriques provoquées par l'éthanol chez le rat [20], et que l'α-lactalbumine possède, en plus de sa capacité à lier les ions calcium et zinc, des activités antimicrobienne et antitumorale [21]. De plus, des hydrolysats de caséine et de lactosérum se sont montrés capables d'interagir avec les récepteurs de type Toll impliqués dans les réponses immunitaires innées [22]. La β-lactoglobuline compte 162 acides aminés (MW 18,4 kDa) et constitue une bonne source d'acides aminés essentiels, mais elle est également un immunogène majeur pour les personnes souffrant d'allergies au lait de vache. La β-lactoglobuline n'est pas présente dans le lait humain.

2.1.2. Glucides

Les glucides du CB comprennent le lactose, les oligosaccharides, les glycolipides, les glycoprotéines et les sucres nucléotidiques. Le lactose est le saccharide prédominant dans le CB, représentant environ 2,5 % [23], soit un taux inférieur à celui du lait bovin mature ou du lait humain [24]. Le lactose peut fournir du galactose et du glucose au foie afin de soutenir la synthèse et le stockage du glycogène [25]. Les oligosaccharides alimentaires sont présents à environ 1 g/L dans le CB, soit environ le double des niveaux du lait mature [26], et peuvent agir comme des prébiotiques car beaucoup d'entre eux ne sont pas digérés dans l'intestin supérieur et parviennent intacts dans le côlon où ils servent de substrat métabolique à la flore colique [27]. Les oligosaccharides se divisent en deux grandes classes : les neutres et les acides. Les oligosaccharides neutres (également appelés galacto-oligosaccharides) ne contiennent pas de résidus glucidiques chargés. À l'inverse, les oligosaccharides acides contiennent au moins un résidu d'acide N-acétylneuraminique (acide sialique) chargé négativement [28]. Les oligosaccharides sialylés constituent la majorité des oligosaccharides du CB, et des taux environ sept fois plus élevés de sialyl-oligosaccharides sont retrouvés dans le CB par rapport au lait mature [26,29]. Les oligosaccharides prédominants dans le CB sont le 3′-sialyllactose (3′SL) et le 6′-sialyllactose (6′SL) ; des travaux in vitro ont démontré la capacité du 3′SL à nourrir les bifidobactéries, colonisateurs précoces importants de l'intestin humain pendant la petite enfance [30,31]. Outre les oligosaccharides, le CB est riche en protéines glycosylées, dont la pertinence fonctionnelle peut résider dans leur action prébiotique via le clivage de la composante saccharidique par les glycosidases bactériennes, influençant ainsi le microbiote intestinal. L'une des glycoprotéines prédominantes du CB est le glycomacropeptide bovin (GMP), qui présente différentes formes glycosylées et est généré par protéolyse de la κ-caséine lors de la digestion. Le GMP bovin possède des capacités bifidogènes, mises en évidence par sa stimulation, concentration-dépendante, de la croissance de la sous-espèce Bifidobacterium longum infantis [32].

2.1.3. Graisses et lipides

Le CB contient environ 7 % de matière grasse, composée principalement de globules de matière grasse du lait. La fraction lipidique comprend de multiples composants potentiellement pertinents pour la santé, notamment des acides gras polyinsaturés ω-3 et ω-6, l'acide linoléique conjugué, des acides gras à chaîne courte, des gangliosides et des phospholipides. Les constituants en acides gras du CB sont approximativement de 65 à 75 % saturés, 24 à 28 % mono-insaturés et 4 à 5 % polyinsaturés [33,34] ; les acides gras prédominants sont l'acide palmitique et l'acide oléique, représentant respectivement 40 % et 21 % des acides gras totaux [34]. La fraction lipidique du CB est souvent retirée des préparations commerciales pour faciliter la stabilité et la transformation ; elle n'est cependant pas biologiquement inerte. Par exemple, les gangliosides et les phospholipides sont des lipides polaires présents dans la membrane du globule de matière grasse du lait et sont impliqués dans de multiples fonctions telles que le développement neuronal, la liaison des pathogènes et l'activation immunitaire. Pour une excellente revue sur les effets biologiques des phospholipides du lait et du CB, voir Verardo et al. [35]. De plus, les données continuent de s'accumuler concernant l'importance du palmitate dans la nutrition précoce [36,37], et l'acide oléique a été associé à des bénéfices allant de l'immunomodulation à la santé cardiovasculaire [38].

2.1.4. Vitamines et minéraux

Le CB contient des vitamines liposolubles (A, D et E) et hydrosolubles (du groupe B), qui peuvent être pertinentes pour de nombreux processus métaboliques, dont la croissance osseuse et l'activité antioxydante. La vitamine D a également été impliquée dans le soutien de la fonction du système immunitaire et de la santé mentale [39]. La plupart des vitamines sont typiquement présentes à des concentrations plus élevées dans le CB que dans le lait mature, en particulier les vitamines B2, B12, E et D (Tableau 1). Comparé au lait mature, le CB est également riche en plusieurs minéraux essentiels, dont le calcium, le cuivre, le fer, le zinc, le magnésium, le manganèse et le phosphore (voir [15,23,40]).

2.2. Composants bioactifs

Le CB contient de multiples composants qui influencent la croissance, le développement et la fonction immunitaire du nouveau-né allaitant, et couvrent un large éventail de poids moléculaires (Figure 1). Les principaux constituants du CB influençant ces activités sont abordés dans les sections suivantes.

2.2.1. Facteurs antimicrobiens

Immunoglobulines. Chez les mammifères, les immunoglobulines jouent un rôle important dans le transfert de l'immunité passive de la mère à sa descendance. Dans le CB, l'immunoglobuline majoritaire est l'IgG, avec une concentration de 30 à 87 g/L, contribuant pour environ 80 à 90 % des IgG totales ; des quantités plus faibles d'IgA, d'IgD, d'IgE et d'IgM sont également présentes (Tableau 1) [15]. Contrairement à ce qui est observé chez l'humain, où les immunoglobulines peuvent franchir la barrière placentaire, ce transfert n'a pas lieu chez la vache, et la seule source naturelle d'immunoglobulines pour le veau est la consommation de CB. Les immunoglobulines comprennent une région variable qui détermine la spécificité de liaison à l'antigène et une région constante Fc. Une fois l'antigène lié, des complexes immuns se forment et la région Fc interagit avec de multiples cellules effectrices du système immunitaire, telles que les phagocytes, les cellules NK, les cellules dendritiques et les lymphocytes T CD4+, par liaison à leurs récepteurs Fc. Les immunoglobulines bovines peuvent contribuer à empêcher la fixation des pathogènes sur les cellules hôtes, à présenter les pathogènes aux macrophages pour destruction, à stimuler l'activation immunitaire des lymphocytes T et B, à modifier la microflore intestinale, et à induire la production locale d'immunoglobulines A [46]. Les IgG peuvent donc à la fois conférer une immunité passive et moduler les systèmes immunitaires adaptatif et inné. Les lecteurs intéressés par le détail des effets immunitaires du CB et des voies de signalisation impliquées dans la destruction des microbes et la production de cytokines/anticorps, incluant l'interaction IgFc avec les cellules effectrices, sont renvoyés au prochain article de cette série consacré aux « Effets immunologiques du CB » de Ghosh S. et al. [46].

En plus des constituants IgG normaux, la vaccination spécifique des vaches contre des pathogènes humains ou bovins (hyper-immunisation) entraîne la production d'anticorps neutralisants qui se révèlent bénéfiques pour la prévention et le traitement des infections, aboutissant à un gain de poids accru dans les contextes cliniques et vétérinaires. Les exemples incluent la prévention et le traitement des infections entéropathiques à Escherichia coli [47] ou à rotavirus [48]. De même, en utilisant un modèle de surface dentaire, un concentré de lait hyper-immun s'est montré capable de prévenir l'adhérence de Candida albicans [49], et une préparation de CB hyper-immun a réduit la plaque dentaire [50]. Bien que l'utilisation d'anticorps spécifiques purifiés à partir du sérum ou du lait semble présenter un intérêt pour les maladies infectieuses [51], des bénéfices supplémentaires peuvent exister à utiliser le CB hyper-immun entier car celui-ci renforce également le processus de réparation, médié par ses constituants facteurs de croissance, en plus d'accroître l'éradication des infections via ses composants antibactériens non spécifiques.

Autres agents antimicrobiens. Si les immunoglobulines jouent indéniablement un rôle important dans la prévention et la résolution des infections microbiennes, de multiples autres composants du CB sont également impliqués, comme le montre la Figure 2. Les oligosaccharides bioactifs présents dans le CB peuvent contribuer à la protection contre les pathogènes en agissant comme prébiotiques, c'est-à-dire en stimulant la croissance des bactéries bénéfiques dans la lumière intestinale. Ils peuvent en outre fonctionner comme inhibiteurs compétitifs contre les bactéries toxigènes, entrant en compétition pour les sites de liaison sur les cellules épithéliales intestinales en imitant les glucides de surface des cellules épithéliales [15,52]. Par exemple, des études in vitro ont montré que les oligosaccharides du lait bovin inhibent l'adhésion d'E. coli, de Salmonella, de C. sakazakii et d'H. pylori [53].

La lactoperoxydase est une glycoprotéine antimicrobienne appartenant à la famille des peroxydases hémiques, qui inhibe le métabolisme bactérien. La lactoperoxydase est un agent antimicrobien efficace et toxique pour de multiples bactéries Gram positives et Gram négatives [54], par des mécanismes incluant la production d'espèces réactives de l'oxygène. Ces espèces oxydantes peuvent interagir avec certains acides aminés des protéines microbiennes, entraînant l'inhibition du métabolisme et de la réplication microbienne. La lactoperoxydase est ajoutée comme conservateur dans divers produits alimentaires, cosmétiques et produits d'hygiène ophtalmique et buccale.

Le lysozyme possède une activité antibactérienne provoquant la lyse cellulaire des bactéries à Gram négatif, ainsi qu'une inhibition de la croissance des bactéries à Gram positif [55,56]. La lactoferrine potentialise également l'activité antibactérienne du lysozyme contre E. coli [43]. Les données soutenant l'intérêt du lysozyme dans le CB incluent le constat que l'utilisation de préparations pour nourrisson déficientes en lysozyme, plutôt que de préparations en contenant, entraîne une multiplication par trois de la fréquence des diarrhées [57].

La lactoferrine est une glycoprotéine de liaison au fer (80 kDa) présente dans le colostrum humain et dans le CB, bien que les taux dans le CB ne représentent qu'environ 10 % des valeurs humaines [58,59]. La lactoferrine induit de multiples effets, notamment l'augmentation de l'absorption du fer, une activité antimicrobienne [60,61], la liaison aux lipopolysaccharides, une action immunomodulatrice, et la stimulation de la croissance des cellules épithéliales intestinales et des fibroblastes [62]. Ces constats suggèrent que la lactoferrine du CB pourrait être pertinente pour la régulation de la croissance intestinale chez les nouveau-nés. L'administration de lactoferrine s'est montrée capable de réduire la mortalité et d'augmenter la croissance chez les veaux [55], de réduire les infections des voies respiratoires chez les nourrissons humains nourris au biberon [63], et de réduire la colonisation à Giardia lamblia chez l'enfant [64]. Elle possède également une activité immunomodulatrice, comme le démontre la réduction de l'inflammation allergique des voies aériennes induite par un antigène pollinique dans un modèle murin d'asthme [65]. Une revue Cochrane a également suggéré que la lactoferrine ingérée par voie orale pourrait être utile pour réduire le risque d'infections et pour prévenir la survenue d'entérocolite nécrosante chez les nourrissons prématurés [66]. Les concentrations de lactoperoxydase, lysozyme et lactoferrine dans le CB et le lait mature sont présentées dans le Tableau 1.

2.2.2. Cytokines et régulateurs immunitaires

Cytokines. La défense immunitaire est assurée par la combinaison de processus innés et adaptatifs. Le CB contient de multiples constituants susceptibles d'influencer ces deux voies. Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense et protège contre les pathogènes infectieux entériques en les détectant et en les éliminant par des processus cellulaires et moléculaires. Ces réponses sont ensuite relayées par le système immunitaire adaptatif, médié par les lymphocytes B et T. Le CB contient à la fois des facteurs immunitaires spécifiques (par exemple, les IgG) et des facteurs immunomodulateurs et antimicrobiens non spécifiques (par exemple, la lactoferrine), chaque composant présentant un intérêt potentiel pour la modulation immunitaire. Il existe désormais des données extensives démontrant que le CB peut présenter un intérêt pour la prévention et le traitement des infections microbiennes, par exemple [67], en agissant via la fonction immunitaire de l'hôte [68], en plus d'attaquer le microbe lui-même. À titre d'exemple, des volontaires recevant du CB en même temps qu'un vaccin oral atténué Salmonella typhi Ty21a ont produit des taux accrus d'IgA spécifiques circulantes par rapport aux témoins n'ayant pas reçu de CB [69].

Les cytokines sont des peptides/protéines impliqués dans l'activation et le recrutement immunitaires, la signalisation cellulaire et la reconnaissance des pathogènes. Les cytokines ne participent habituellement pas à l'homéostasie cellulaire normale, mais deviennent pertinentes en situation de stress, d'inflammation ou de lésion [70], en stimulant des actions telles que la différenciation, la chimiotaxie et la synthèse protéique. Elles régulent l'expression d'un large éventail de réponses immunitaires vis-à-vis des pathogènes, en influençant les types de cellules immunitaires recrutées pour les réponses adaptative et innée. Le CB et le lait contiennent de nombreuses cytokines, dont le TNF-α, le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), ainsi que les interleukines (IL) 1β, IL-6 et IL-10 [55]. Les cytokines jouent probablement un rôle dans la modulation du développement immunologique du nouveau-né et du nourrisson, en agissant en combinaison avec les immunoglobulines maternelles ingérées et les facteurs antibactériens non spécifiques du CB (Figure 2). Fait important, les cytokines ne sont pas uniquement impliquées dans la stimulation de l'inflammation ; certaines d'entre elles, comme l'IL-8, stimulent la migration cellulaire de lignées colique [71], et l'IL-10 est impliquée dans la prévention d'une réponse inflammatoire excessive [72]. En faveur de l'idée que le CB atténue une réactivité immunitaire excessive, une étude utilisant des cellules carcinomateuses coliques humaines (HT-29) a montré que le traitement par CB inhibe l'expression d'IL-8 induite par l'IL-1β, supprime l'activation du facteur nucléaire kappa bêta (NFκβ) induite par l'IL-1β et inhibe la dégradation de la protéine inhibitrice NFκβ [73], suggérant que le CB pourrait protéger contre l'inflammation intestinale en inhibant la voie NFκβ. De même, la présence de CB réduit de manière marquée la prolifération de lymphocytes périphériques humains induite par la phytohémagglutination (PHA) (Figure 2A, données précédemment non publiées).

Bien que souvent considérées comme distinctes, les cytokines et les facteurs de croissance présentent des activités qui se recoupent — par exemple, la « cytokine » IL-8 stimule la migration des cellules épithéliales coliques humaines [74], action habituellement attribuée aux facteurs de croissance. Il existe par ailleurs un « dialogue » (cross-talk) entre cytokines et facteurs de croissance dans la médiation de leurs actions. Pour des informations plus détaillées sur les effets du CB sur la fonction immunitaire, les lecteurs sont renvoyés à l'article à paraître de ce numéro spécial par Ghosh S. et al.

Autres régulateurs immunitaires. Le CB frais contient des leucocytes maternels, tels que des lymphocytes B et T, des macrophages et des neutrophiles, ainsi que des cellules épithéliales [75]. Ces leucocytes protègent l'organisme contre les pathogènes entériques en agissant directement sur le microbe, en plus de stimuler une réponse immunitaire locale, comme la production de cytokines, d'IgG et de facteurs antimicrobiens [45]. La purification et la préparation habituelles du CB destiné à l'usage humain éliminent ces cellules du produit final.

Des éléments de micro-ARN (microRNA) dotés d'un potentiel de régulation immunitaire sont également présents dans le CB. Ces composants sont contenus dans des micro-vésicules relativement stables lors du passage dans le tractus gastro-intestinal, et peuvent influencer la fonction des cellules lymphoïdes au sein de l'intestin [76].

La colostrinine (également appelée polypeptide riche en proline ou PRP) est un mélange d'origine naturelle de polypeptides riches en proline dérivés du CB, dont il a été montré qu'il contribue à contrer des réponses inflammatoires excessives. Les compositions en acides aminés de la colostrinine issue des colostrums ovin, bovin et humain sont similaires [77]. La colostrinine n'est pas entièrement définie chimiquement, mais comprend un mélange d'au moins 32 peptides de poids moléculaires compris entre 0,5 et 3 kDa [78], majoritairement dérivés de la protéolyse partielle de la β-caséine et de la aβ-caséine. La colostrinine/PRP contribuent à réguler la production de cytokines et peuvent également inhiber la production d'espèces réactives de l'oxygène dommageables [79]. Les données soutenant ces actions incluent la prévention, par la colostrinine, de l'inflammation allergique due à des allergènes courants et d'extérieur dans un modèle murin d'inflammation allergique des voies aériennes [80], et le constat que des rats immunocompétents infectés par des E. coli entérotoxigènes présentent des taux d'endotoxine et des ganglions lymphatiques infectés réduits lorsqu'ils sont traités par colostrinine [81].

2.2.3. Facteurs de croissance

Le CB contient de multiples composants qui stimulent la croissance, la différenciation et le développement. Bien que les facteurs de croissance soient normalement considérés comme des peptides ou de petites protéines, plusieurs autres facteurs présents dans le CB induisent des effets similaires, bien que n'agissant habituellement pas via une interaction classique ligand–récepteur. Cela inclut la glutamine, les nucléotides et les polyamines, parfois désignés comme « substrats préférentiels » plutôt que comme facteurs de croissance. Ces molécules jouent néanmoins un rôle important dans le maintien de la croissance intestinale et de l'activité immunitaire, en agissant soit directement, soit en modifiant la flore intestinale.

Plus de vingt peptides de facteur de croissance distincts ont été décrits dans le CB ; les principaux sont présentés dans la section suivante. Bien qu'ils soient décrits individuellement, il importe de noter que leurs fonctions sont interdépendantes : les cellules sont exposées à de multiples facteurs simultanément, ce qui peut donner lieu à des réponses additives voire synergiques. Cela a été démontré par le constat que l'ajout conjoint de lactoferrine bovine et d'EGF à des cellules intestinales IEC-18 de rat entraîne une réponse de croissance synergique [82].

Les constituants en facteurs de croissance du colostrum varient de manière marquée entre espèces : par exemple, la teneur en EGF du colostrum humain est beaucoup plus élevée que celle du CB. Même au sein d'une espèce, des changements majeurs surviennent durant les premiers jours après la parturition — certaines études ont montré des réductions marquées de multiples constituants facteurs de croissance du CB pendant les 48 à 72 premières heures suivant le vêlage (Figure 3 [83]).

Facteurs de croissance de type insuline (somatomédines) et leur processus de liaison. L'IGF-I et l'IGF-II favorisent la prolifération et la différenciation cellulaires [84], et il existe une homologie de séquence de 100 % entre les IGF bovins et humains. Ils présentent une similarité structurelle avec la pro-insuline, et, administrés à des concentrations élevées, les IGF peuvent exercer des effets de type insuline. L'IGF endogène est principalement produit par le foie [85]. La concentration d'IGF-I dans le CB est beaucoup plus élevée que celle retrouvée dans le colostrum humain (500 mg/L contre 18 mg/L) [86,87], avec des taux d'IGF-I chutant à environ 10 mg/L dans le lait bovin mature [88]. L'IGF-I et l'IGF-II se sont montrés capables de résister à une exposition à l'acide et à la chaleur ; il est donc probable qu'ils restent biologiquement intacts pendant la transformation industrielle du lait ainsi que lors du passage dans l'estomac [89]. L'IGF-I est un facteur anabolique favorisant l'accumulation protéique [90], et il est probablement impliqué dans la médiation des actions de stimulation de la croissance de l'hormone de croissance.

Dans le CB et le colostrum humain, les IGF existent à la fois sous forme liée et libre. Les taux d'IGF libre varient au cours de la période périnatale : la majorité de l'IGF-I du CB est présent sous forme libre, alors que l'inverse est vrai en période antepartum et dans le lait mature [91]. Six protéines de liaison aux IGF (IGFBP) ont été identifiées, et l'une de leurs fonctions est d'agir comme protéines de transport, réduisant la protéolyse des IGF lors de leur transit intestinal. Fait important, la modulation de l'activité de l'IGF-I peut être médiée par des variations de la proportion relative d'IGF présents à l'état lié : l'activité proliférative n'est observée qu'avec les IGF non liés. Certaines études suggèrent par ailleurs l'existence d'un « dialogue » entre le microbiote intestinal et les taux circulants d'IGF [92].

Les concentrations élevées d'IGF dans le CB suggèrent qu'ils pourraient être importants dans la médiation d'effets anabolico-réparateurs locaux au niveau intestinal. Un débat a cependant existé sur la question de savoir si les IGF du CB sont absorbés intacts, soulevant la préoccupation théorique d'un risque accru de cancer de la prostate, car les cellules cancéreuses prostatiques peuvent exprimer des récepteurs à l'IGF-I. La situation physiopathologique est toutefois plus complexe : l'administration d'IGF-I à des cellules prostatiques non cancéreuses augmente leur différenciation [93]. Il est donc rassurant qu'une étude mesurant les taux d'IGF chez des sujets prenant de fortes doses de CB (40 g/jour pendant plusieurs mois) n'ait montré aucune augmentation significative des taux plasmatiques d'IGF [94].

Famille des ligands du récepteur au facteur de croissance épidermique. Cette famille de peptides se lie tous au récepteur à l'EGF (également connu sous le nom de récepteur c-erb1), et inclut l'EGF, le TGF-α, la bêtacelluline, le facteur de croissance dérivé du tissu mammaire II, et le facteur de croissance III du lait humain. D'autres membres apparentés de cette famille de liaison au récepteur EGF qui ne sont pas présents en concentrations significatives dans le CB sont l'EGF liant l'héparine et l'amphiréguline (pour une revue détaillée de cette famille de peptides, voir [95]).

Facteur de croissance épidermique (EGF). L'EGF contient 53 acides aminés et est produit par les glandes salivaires et par les glandes de Brunner au niveau du duodénum. L'EGF est présent dans le colostrum humain (200 mg/L) et le lait (30–50 mg/L), ainsi que chez de nombreuses autres espèces. Des études examinant la stabilité de l'EGF d'origine lactée par incubation avec du suc gastrique de nourrisson prématuré suggèrent qu'il demeure intact [96], alors que le suc gastrique adulte provoque une réduction majeure de la bioactivité de l'EGF en le clivant en une forme EGF1-49 [97]. La stabilité relative de l'EGF dans l'intestin grêle dépend de la présence ou non de protéines alimentaires additionnelles. À jeun, il est rapidement détruit par les enzymes protéolytiques pancréatiques, tandis que, si des protéines alimentaires ingérées telles que la caséine ou des inhibiteurs de la trypsine sont présentes, l'EGF est préservé [14]. Le récepteur de l'EGF est restreint aux membranes basolatérales et n'est pas présent sur les surfaces apicales (luminales) de l'intestin [98]. Cela suggère que les ligands du récepteur à l'EGF ingérés par voie orale n'affecteraient pas un tractus gastro-intestinal adulte normal et intact, mais deviendraient immédiatement disponibles pour stimuler la réparation aux sites de lésion où le récepteur basolatéral devient accessible, agissant comme un « peptide de surveillance luminale » immédiatement disponible pour stimuler le processus de réparation aux sites de lésion [99].

Il est important de distinguer les effets physiologiques des ligands oraux du récepteur EGF chez l'adulte et chez le nouveau-né. La présence d'EGF comme constituant du colostrum humain ou dans le CB au sein de la lumière intestinale peut permettre un accès aux récepteurs basolatéraux de l'intestin néonatal immature [100] en raison de sa perméabilité accrue, et pourrait ainsi aider à prévenir la translocation bactérienne [101] et stimuler la croissance intestinale chez les nouveau-nés allaitants. Fait intéressant, une approche alternative pour délivrer localement l'EGF et réduire sa digestion protéolytique a consisté à administrer des bactéries E. coli génétiquement modifiées pour produire de l'EGF humain. Cette approche s'est révélée bénéfique pour réduire la colite induite par le sulfate de dextran sodique (DSS) chez la souris [102].

Facteur de croissance transformant α (TGF-α). Les concentrations de TGF-α dans le colostrum humain et le lait sont bien plus faibles (2,2–7,2 mg/L) que celles de l'EGF [103]. Le TGF-α contient 50 résidus d'acides aminés et est produit par la muqueuse sur toute la longueur du tube digestif [104]. L'administration systémique de TGF-α a de multiples effets, dont la réduction de la production d'acide gastrique, l'augmentation de la production de mucus gastrique et la stimulation de la croissance et de la réparation intestinales [105]. Certains de ces effets sont toutefois probablement pharmacologiques plutôt que physiologiques, car l'expression du TGF-α dans l'intestin grêle est restreinte aux zones superficielles (non prolifératives), suggérant que sa fonction physiologique pourrait être liée à la migration et à la différenciation cellulaires plutôt qu'à la croissance cellulaire.

Famille du facteur de croissance transformant β (TGF-β). Il existe 35 isoformes du TGF-β, et ce groupe de peptides possède une structure distincte de celle du TGF-α. Dans la plupart des tests de prolifération, la famille TGF-β inhibe la prolifération plutôt que de la stimuler. Ses membres sont principalement exprimés dans les zones superficielles du tractus gastro-intestinal normal. Le TGF-β a plusieurs fonctions, comme agir comme chimioattractant pour les neutrophiles et augmenter la migration des cellules épithéliales au bord des plaies [106]. Le TGF-β est donc probablement important pour stimuler les phases initiales de la réparation, lorsque les cellules survivantes au bord de la plaie migrent au-dessus de la région lésée pour restaurer une couche épithéliale continue. Les concentrations de TGF-β dans le CB sont élevées (20–40 mg/L), et bien qu'elles soient plus faibles dans le lait mature, elles restent à des niveaux relativement élevés (1–2 mg/L). Ces niveaux sont suffisants pour protéger les estomacs de rats contre les lésions induites par l'indométhacine [107], suggérant que le TGF-β du CB (et du colostrum humain) pourrait être important pour maintenir l'intégrité gastro-intestinale chez les nouveau-nés allaitants [108]. Pour une excellente revue sur les rôles du TGF-β dans l'intégrité de l'intestin, de la peau et du poumon, voir [109].

Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF). Comme son nom le suggère, le PDGF a initialement été identifié dans les plaquettes ; il est cependant également produit et sécrété par les macrophages. Le PDGF est stable en milieu acide et consiste en deux polypeptides liés par pont disulfure : la chaîne A (14 kDa) et la chaîne B (17 kDa). Le dimère existe sous trois isoformes (AA, AB et BB) qui se lient à des récepteurs de type tyrosine kinase. Le PDGF stimule la prolifération de divers types cellulaires, dont les fibroblastes et les cellules musculaires lisses artérielles ; l'administration orale de PDGF améliore la cicatrisation des ulcères dans les modèles animaux. Bien que le colostrum humain et le CB contiennent du PDGF, la majorité de l'activité proliférative apparentée au PDGF dans le CB est en fait due au bovine colostral growth factor, qui partage une homologie de séquence avec le PDGF [110,111,112].

Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Le VEGF est une glycoprotéine liant l'héparine, présente sous forme d'homodimère (PM 34–42 kDa). Le VEGF présente de nombreuses actions d'importance physiopathologique potentielle, dont la stimulation de la prolifération et de la néoformation vasculaire, ainsi qu'une activité augmentant la perméabilité vasculaire [113]. Le VEGF est présent dans le lait maternel humain à environ 75 mg/L pendant les sept premiers jours de lactation, pour chuter à environ 25 mg/L la semaine suivante [114]. En raison de son activité angiogénique, la teneur en VEGF du CB pourrait présenter un intérêt pour améliorer l'apport vasculaire local dans des pathologies telles que l'ulcération peptique.

Milk fat globule-epidermal growth factor 8 (MFG-E8). Le MFG-E8 est une protéine sécrétée initialement identifiée comme composant critique du globule de matière grasse du lait. Il est présent dans le CB à des concentrations élevées et pourrait influencer la réponse immunitaire et réparatrice du nouveau-né allaitant [115]. Le MFG-E8 augmente l'élimination des cellules endommagées et apoptotiques par phagocytose, l'induction de la néoformation vasculaire médiée par le VEGF, et l'amélioration de la cicatrisation muqueuse [116].

2.2.4. Hormones

Le CB contient de multiples hormones, dont la prolactine, la somatostatine, l'ocytocine, la gonadolibérine (hormone de libération de l'hormone lutéinisante), la thyréostimuline (TSH), la thyroxine, la calcitonine, les œstrogènes et la progestérone. Il est probable qu'au moins certains de ces facteurs influencent le développement des nouveau-nés allaitants [117], en raison du passage des hormones de l'intestin vers la circulation. Cela est moins susceptible d'être pertinent chez l'adulte, car la perméabilité réduite de l'intestin adulte restreint le passage de la plupart de ces facteurs, comme le montre le constat que l'ingestion de grandes quantités de CB n'augmente pas les taux plasmatiques d'IGF-1 chez des adultes normaux [94]. Il reste toutefois possible qu'une absorption systémique puisse être pertinente dans des états pathologiques où la perméabilité intestinale peut être augmentée.

Hormone de croissance et son facteur de libération. L'hormone de croissance (GH), son facteur de libération (GHRF) et sa protéine de liaison sont tous présents dans le colostrum humain, le CB et le lait [118]. Les nouveau-nés allaitants présentent des taux circulants élevés de GH, probablement dus à la consommation et à l'absorption de GH ainsi que de GHRF, qui fait produire au nouveau-né de la GH endogène à partir de l'hypophyse [119]. Les effets prolifératifs de la GH sont médiés en partie par la GH elle-même et en partie par la stimulation de la production et de la sécrétion d'IGF-1 [120]. La GH systémique joue probablement un rôle dans la croissance et la fonction intestinales, avec des récepteurs à la GH présents sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal humain [121]. Des études ont en outre suggéré l'existence d'un dialogue entre la GH, l'IGF-1 et le microbiote intestinal [122]. Toutefois, l'effet de la GH au sein de la lumière intestinale (comme lors de l'ingestion de CB) demeure incertain, car la stimulation ne se produirait probablement que si les récepteurs à la GH étaient présents sur les surfaces apicales des entérocytes, ce qui n'est pas établi à ce jour.

Leptine. La leptine contient 167 résidus d'acides aminés et a un PM de 16 kDa. Cette hormone joue un rôle important dans le contrôle de la prise et de la dépense énergétiques, par des actions sur l'appétit et le métabolisme. La leptine agit sur des récepteurs hypothalamiques dans le cerveau, inhibant l'appétit en s'opposant aux actions des stimulants de la prise alimentaire que sont le neuropeptide Y et l'anandamide, et en stimulant la synthèse des α-MSH, hormones suppressrices de l'appétit. Bien que la leptine ne soit présente dans le CB qu'à de faibles concentrations (13,9 mg/L [123]), une étude chez une souche de souris diabétique (ob/ob) a montré que des concentrations très faibles de leptine suffisent à exercer des effets sur le métabolisme du glucose [124].

3. Évaluation du colostrum bovin pour l'usage humain

Le CB est largement disponible pour la consommation humaine et animale, dans les magasins de produits diététiques et sur Internet. Il est habituellement collecté et congelé dans les fermes individuelles, puis expédié congelé vers des installations centrales de transformation où il subit une pasteurisation, un dégraissage facultatif et l'élimination du lactose, avant d'être séché par atomisation ou par lyophilisation en poudre. Ce produit en poudre peut ensuite être commercialisé tel quel ou incorporé à des formats de compléments alimentaires tels que sachets, gélules, comprimés à croquer et pâtes à mâcher. Certaines catégories d'aliments ont été ou pourraient être utilisées pour intégrer le CB comme ingrédient fonctionnel, par exemple les fromages, les gelées, les yaourts, les glaces, les barres nutritionnelles, les boissons à base de lait en poudre et les boissons prêtes à consommer.

Le CB subit habituellement une pasteurisation à haute température et courte durée (généralement environ 15 secondes à 72 °C) ou, à défaut, une pasteurisation par lot, au cours de laquelle le CB est chauffé entre 60 et 63 °C pendant une durée comprise entre 30 et 60 minutes [125]. Une fois séchée, la poudre de CB est habituellement recommandée pour un stockage à température ambiante, et la plupart des poudres commercialisées ont une durée de conservation d'au moins un an, parfois plus.

La majorité du CB destiné à l'usage humain et aux essais cliniques se présente soit sous forme de poudre de CB complet (contenant la fraction lipidique), soit sous forme de poudre dégraissée (écrémée). D'autres préparations incluent la filtration stérile du CB cru, le CB dont certaines sous-fractions ont été retirées (comme la caséine), ou une combinaison d'élimination sélective de constituants tels que la caséine et la lactalbumine, associée à un enrichissement en facteurs tels que les immunoglobulines et les facteurs de croissance, par exemple tel qu'utilisé dans [2]. Il est donc important que la forme de CB soit précisée, en plus de la posologie utilisée.

La teneur en IgG du CB est considérée comme un marqueur de substitution de la qualité, une concentration > 50 g/L dans le CB frais étant généralement jugée acceptable [126,127]. La teneur en IgG du CB varie selon la race de la vache, l'âge des animaux et d'autres facteurs, dont le régime alimentaire, mais l'un des facteurs les plus importants est le moment de la collecte du CB après vêlage : les taux d'IgG (ainsi que de nombreux constituants facteurs de croissance) chutent rapidement au jour 2–3 après le vêlage (Figure 3) [83]. Bien qu'il n'existe pas de définition formelle concernant le nombre de jours après vêlage au-delà duquel le produit peut être classé comme lait plutôt que colostrum, il est généralement admis que le CB ne devrait être considéré comme tel que jusqu'au jour 3 post-vêlage [128]. Certains producteurs commercialisent toutefois du « colostrum tardif » collecté entre les jours 5 et 7 post-vêlage.

Parallèlement à cette chute des teneurs en IgG et en facteurs de croissance, des études comparant l'activité biologique du CB collecté au jour 1 post-vêlage à celle du CB collecté au jour 3 ont démontré des différences majeures dans leur capacité à stimuler la croissance et la réparation des cellules intestinales humaines dans des modèles in vitro de lésions gastriques [83] ainsi que dans la réduction de l'augmentation de la perméabilité intestinale chez l'humain [129]. Toutefois, les différences de période de collecte du CB ne sont pas la seule cause de variabilité bioactive ; les variations des conditions de stockage, de transformation et de pasteurisation peuvent également contribuer à la différence de bioactivité, d'un facteur six, observée lors de la comparaison de produits commerciaux [83]. Ces larges variations de bioactivité sont particulièrement préoccupantes lorsque le CB est utilisé comme agent thérapeutique pour une pathologie médicale, où la constance du produit est vitale.

Utilisation du CB en combinaison avec d'autres nutraceutiques

Bien que l'axe principal de cet article concerne l'utilisation du CB en tant qu'agent immunomodulateur/protecteur unique, plusieurs produits sont commercialisés qui associent le CB à un ou plusieurs composants supplémentaires et sont vendus comme compléments alimentaires ou denrées alimentaires. Ces composants supplémentaires incluent des protéines, de l'œuf, des glucides, des vitamines, des probiotiques et des polyphénols végétaux. Certaines combinaisons ont été examinées dans des essais randomisés en crossover afin d'établir des effets additifs ou synergiques. Les exemples incluent des rapports faisant état d'effets synergiques, lorsque le CB et le zinc-carnosine ont été combinés pour réduire l'augmentation de la perméabilité intestinale induite par l'exercice [130], et lorsque le CB a été combiné à l'œuf de poule pour favoriser la croissance et la réparation de lignées cellulaires intestinales humaines et pour réduire la colite induite par le DSS chez la souris [131]. Cependant, la plupart des produits en association n'ont pas fait l'objet de tests rigoureux démontrant le bénéfice d'utiliser plus d'un nutraceutique. Les lecteurs intéressés par l'utilisation de produits d'association en nutrition sportive sont renvoyés à [132] et à l'article à paraître dans ce numéro spécial sur l'« Utilisation du CB en médecine sportive » par Davison G.

4. Utilisation du colostrum bovin en santé humaine et vétérinaire

Des articles distincts à paraître dans ce numéro spécial couvriront la pertinence du CB dans les atteintes gastro-intestinales (voir Chandwe K. et Kelly M.P.), l'immunologie (voir Ghosh S. et al.), la pédiatrie (voir Caitlin V., Burrin D. et Sangild P.) et la médecine sportive (voir Davidson G. et al.). Ces sujets ne seront donc traités ici que brièvement.

4.1. Thérapie par CB pour la santé gastro-intestinale humaine et les pathologies associées

Quelle que soit la lésion initiale, les zones dénudées de l'intestin subissent une réparation selon des processus standards. Rapidement après une lésion, les cellules survivantes au bord de la plaie migrent à travers la région dénudée pour reformer une couche épithéliale continue, un processus appelé restitution. Vingt-quatre à quarante-huit heures plus tard, la prolifération augmente pour reconstituer les cellules perdues. Le CB a stimulé à la fois la migration et la prolifération cellulaires lorsqu'il a été testé sur de multiples lignées cellulaires intestinales humaines et de rongeurs. Une réponse pro-migratoire typique d'une lignée cellulaire gastro-intestinale à la présence de CB est illustrée sur la Figure 4. De plus, les composants immunomodulateurs du CB sont probablement également pertinents pour limiter les réponses inflammatoires excessives (comme le montre la Figure 2).

Le CB présente un potentiel thérapeutique pour diverses affections gastro-intestinales, y compris les lésions intestinales induites par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [2], le syndrome de l'intestin court, la mucite induite par la chimiothérapie (notamment la mucite orale) [133] et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin [134,135]. De plus, des études précliniques utilisant le CB ou ses variantes hyper-immunes montrent des résultats prometteurs pour plusieurs maladies infectieuses gastro-intestinales, comme celles dues à Clostridium difficile [136]. Les mécanismes d'action du CB dans ces affections seront abordés en détail dans les articles de revue associés consacrés à l'effet du CB sur les lésions gastro-intestinales, la pédiatrie et la fonction immunitaire ; un mécanisme d'action potentiel, pertinent dans toutes ces situations, pourrait être la modulation du microbiote intestinal. Il est bien établi que l'allaitement maternel des nourrissons humains conduit à un microbiote intestinal dominé par des espèces de Bifidobacterium et avec une diminution des entérobactéries, par rapport aux nourrissons nourris au lait infantile. Ces différences sont probablement dues, au moins en partie, à des différences d'oligosaccharides et d'autres facteurs prébiotiques présents dans le lait humain et dans le lait infantile [137]. Nombre des affections GI mentionnées ci-dessus, comme les lésions intestinales aux AINS, l'entérocolite nécrosante et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, présentent une dysbiose associée, et plusieurs modèles animaux de pathologie GI ont démontré que le CB modifie favorablement le microbiote intestinal tout en améliorant la cicatrisation, suggérant un lien causal [138]. Toutefois, les preuves issues des essais cliniques humains selon lesquelles le microbiote intestinal est modifié de manière significative par l'administration de CB, ou qu'il constitue un mécanisme important dans la médiation de la réparation, sont moins nettes, et d'autres études sont nécessaires. Par exemple, une étude examinant l'effet de l'œuf et du CB chez des enfants en retard de croissance n'a pas trouvé de différence substantielle dans la configuration ARNr 16S du microbiote fécal entre les enfants recevant CB/œuf et le groupe témoin, bien qu'il y ait eu une augmentation de Streptococcus thermophilus, qui peut fonctionner comme un probiotique [139]. Le CB agit également probablement directement sur la muqueuse intestinale, et des études sur modèles animaux et sujets humains suggèrent que le CB peut réduire l'apoptose dans les zones lésées par des actions sur les caspases, Bcl-2 et HSP70, en plus de renforcer les jonctions serrées par des actions sur l'occludine, la claudine et la zonuline [130,140].

4.2. CB et fonction immunitaire en santé et en maladie

Les composants immunitaires du CB offrent un potentiel pour toute une gamme de pathologies. Il est peu probable que les IgG bovines soient absorbées intactes dans la circulation systémique humaine, mais les preuves s'accumulent que l'ingestion de CB peut influencer la fonction immunitaire en dehors du tube digestif. Les exemples incluent des observations selon lesquelles la supplémentation en CB a réduit le nombre d'épisodes de type grippal [141]. La supplémentation en CB a également été rapportée comme bénéfique pour réduire le nombre d'infections des voies respiratoires supérieures (URTI) et d'épisodes diarrhéiques chez l'enfant [142,143], et les IgG du CB se sont avérées se lier et neutraliser le virus respiratoire syncytial humain [144]. De même, les sportifs à l'entraînement sont connus pour présenter un risque accru de symptômes d'URTI, et des méta-analyses d'essais publiés ont rapporté un effet positif significatif de la supplémentation en CB [145]. Des études supplémentaires examinant l'efficacité du CB pour renforcer la fonction immunitaire dans différentes tranches d'âge et son influence sur la sensibilité aux URTI et à d'autres infections seraient utiles. Les lecteurs intéressés sont renvoyés aux articles associés actuellement publiés sur l'« Effet du CB sur la fonction immunitaire » (Ghosh et al.) et l'« Utilisation du CB en médecine sportive » (Davison G.).

4.3. CB et peau

Bien que les données soient limitées, des études in vitro ont montré que le CB induit la prolifération et la différenciation de la peau [146] et stimule la réparation tout en réduisant l'inflammation artificiellement induite dans des modèles animaux [147,148]. Des sous-composants du CB ont également montré des effets bénéfiques ; par exemple, l'administration topique de lactoferrine a réduit l'inflammation chez des volontaires humains exposés à des allergènes cutanés locaux [149].

4.4. CB et densité osseuse

Les modèles animaux suggèrent que la supplémentation en CB pourrait présenter un intérêt pour l'augmentation de la densité osseuse chez le rat juvénile [150]. Les essais cliniques humains randomisés examinant l'effet du CB sur la densité osseuse sont rares, bien qu'une étude ait rapporté que la supplémentation en CB au cours d'un entraînement en résistance augmentait à la fois la force à la presse à jambes et réduisait la résorption osseuse chez des adultes âgés [151].

4.5. CB, diabète, hypercholestérolémie et stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)

Plusieurs études animales et humaines suggèrent que le CB pourrait présenter un intérêt pour réduire l'élévation du glucose et des lipides chez des sujets diabétiques de type 2 [152,153], des patients atteints d'hypercholestérolémie et/ou souffrant de NAFLD [154,155]. Toutes ces conditions peuvent coexister chez un même patient et partagent des processus physiopathologiques similaires. Ceux-ci incluent une insulinorésistance relative, une inflammation chronique de bas grade dans de multiples tissus dont le tissu adipeux, et une augmentation de la perméabilité intestinale, possiblement liée à la perturbation des jonctions serrées intercellulaires intestinales à laquelle contribue la présence de lipopolysaccharides bactériens dans la lumière intestinale. Les effets bénéfiques du CB pour ces affections sont probablement dus à de multiples constituants qui affectent les interactions avec les bactéries luminales et les lipopolysaccharides (LPS), l'intégrité muqueuse, et les réponses immunitaires innée et adaptative. Certains de ces mécanismes sont illustrés sur la Figure 2B. Les données soutenant une influence du CB sur les réponses immunitaires des patients dans ces conditions incluent le constat que l'administration de CB diminue les taux sériques de facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, en plus d'augmenter le nombre de cellules NKT spléniques [156] et les Treg CD4+ CD25+ HLA-DR circulants [155]. Les lecteurs intéressés par une revue détaillée des effets immunitaires du CB sont renvoyés à l'article à paraître par Ghosh S. et al.

4.6. CB en pratique vétérinaire

La survie du veau et la morbi-mortalité post-sevrage sont significativement réduites si le veau nouveau-né reçoit du CB dans les premières heures suivant la naissance [126]. Il est donc important que les veaux nouveau-nés reçoivent suffisamment de CB pendant cette période. Des quantités importantes de CB excédent les besoins du veau et sont collectées puis transformées comme décrit précédemment. L'utilisation du CB en pratique vétérinaire sort du champ habituel de Nutrients ; cette section ne passe donc en revue que brièvement certaines des données soutenant le bénéfice de l'utilisation du CB chez les animaux de production et les animaux de compagnie. Les lecteurs intéressés sont renvoyés aux articles spécialisés cités.

4.6.1. Utilisation du CB chez les animaux de production

Chez le veau, l'alimentation précoce en CB dans les premières heures de vie est essentielle pour sa santé et sa survie. Les recommandations générales sont de fournir une première tétée d'environ 10 % du poids du veau en CB. Cette alimentation précoce apporte les immunoglobulines dont le veau a besoin pour acquérir une immunité passive pendant les 24 premières heures, avant la fermeture intestinale, période durant laquelle les immunoglobulines peuvent atteindre le système circulatoire du veau [15]. L'alimentation précoce en CB augmente le gain de poids quotidien pendant la période de croissance du veau, et les effets bénéfiques se maintiennent à long terme, les vaches adultes ayant été nourries au CB en tant que veau produisant des rendements laitiers accrus [157]. De plus, les veaux n'ayant pas reçu de CB présentaient une probabilité de mortalité 74 fois supérieure à 21 jours de vie par rapport à ceux ayant reçu plus de deux litres (two quarts) de CB dans les 6 premières heures de vie postnatale [158]. Les effets bénéfiques de l'ingestion de CB chez les bovins sont probablement dus, au moins en partie, à l'augmentation des IgG sériques (et luminales intestinales), renforçant la capacité du veau à combattre les infections. D'autres facteurs susceptibles d'intervenir incluent la modification des réponses immunitaires via les constituants cytokiniques, la modification du microbiote fécal, et les effets anaboliques des hormones et facteurs de croissance du CB sur l'intestin et sur d'autres tissus.

Chez le porcelet, la période post-sevrage est une période critique, au cours de laquelle la sensibilité aux pathogènes environnementaux et aux pathologies associées à l'intestin peut avoir un impact sur la taille et la survie du porc de production. Par exemple, l'intestin grêle du porcelet perd 20 à 30 % de son poids dans les deux premiers jours post-sevrage [159]. Dans cette même étude, l'administration de CB s'est avérée augmenter le gain de poids et la réponse IgA systémique [159]. De même, chez les porcelets sevrés à 21 jours ayant reçu du CB pendant deux semaines suivant le sevrage, des effets bénéfiques ont été observés sur la morphologie intestinale, notamment une hauteur accrue des villosités, une profondeur réduite des cryptes et une hauteur accrue des cellules épithéliales dans l'intestin grêle [160]. Cet effet bénéfique du CB chez le porcelet est par ailleurs étayé par des études montrant un effet positif du CB sur la prise alimentaire quotidienne moyenne et le gain de poids au cours de la première semaine post-sevrage [161]. Les mécanismes d'action du CB chez le porc sont probablement similaires à ceux observés chez les bovins.

Chez la volaille, l'efficacité de conversion alimentaire est importante dans les élevages de poulets de chair, car la réduction de l'aliment nécessaire pendant les périodes de croissance et de finition a un impact important sur les coûts. Un essai de supplémentation en CB (5 % en poids) dans l'aliment de poussins de chair pendant les deux premières semaines après l'éclosion a montré une meilleure efficacité de conversion alimentaire dans le groupe CB [162]. De même, la supplémentation en CB chez de jeunes poulets de chair (1 à 10 jours) soumis à un stress thermique a montré des bénéfices sur la taille des cuisses et de la poitrine par rapport au groupe témoin [163].

4.6.2. Utilisation du CB chez les canidés et les équidés

Chez les canidés, des études ont suggéré des bénéfices de l'utilisation du CB pour la santé gastro-intestinale, la digestion et le soutien immunitaire. Chez les chiots, une étude portant sur des chiots de race toy récemment sevrés a trouvé que 0,5 g de CB par jour pendant dix jours améliorait la qualité fécale, mesurée par le système de score fécal WALTHAM, par rapport à des chiots recevant de la poudre de lait en tant que témoin [164]. En outre, dans des actes de congrès publiés sous forme de résumé [165], un essai pilote en crossover a supplémenté un groupe de beagles mâles castrés avec 1 g de CB par jour pendant trois semaines, en plus d'un ensemble de quatre souches probiotiques à 2,9 × 10⁹ unités formant colonies. Aucune modification du microbiote fécal n'a été observée, mais des améliorations de la digestibilité protéique ont été observées dans le groupe supplémenté en CB. Dans une autre étude, la supplémentation de huskies de 2 à 7 ans avec du CB pendant 40 semaines a augmenté les taux fécaux d'IgA par rapport aux témoins, suggérant une fonction améliorée du tissu lymphoïde associé à l'intestin. De plus, ces chiens ont répondu à la vaccination contre le virus de la maladie de Carré (CDV) avec des taux plasmatiques plus élevés d'IgG anti-CDV, et ont présenté une diversité accrue du microbiote fécal, suggérant des effets positifs sur la fonction immunitaire et le microbiote intestinal [7].

Chez les équidés, il a été montré que les immunoglobulines issues du CB peuvent être absorbées par les poulains nouveau-nés, les IgG bovines demeurant dans la circulation avec une demi-vie de sept jours [166]. L'effet bénéfique de l'ingestion de CB chez le cheval est également étayé par des observations selon lesquelles des yearlings pur-sang ayant reçu du CB ont présenté un raccourcissement de deux semaines de la durée de maladie due à une affection respiratoire par rapport à des yearlings témoins au cours d'une période de supplémentation de 22 semaines [6]. Par ailleurs, dans un essai randomisé en crossover, des pur-sang de course ont gagné davantage en gains de courses, ont couru plus rapidement et ont pu reprendre la compétition une semaine plus tôt pendant la période où ils étaient supplémentés en CB comparativement à la période sans supplémentation [5]. Pour répondre aux préoccupations concernant d'éventuelles augmentations des taux sériques de facteurs de croissance, le même groupe a mené un essai confirmant que 200 grammes par jour de poudre de CB n'augmentaient pas les concentrations sériques d'IGF-1 après deux et quatre semaines de supplémentation chez des pur-sang [167], ce qui est cohérent avec les études humaines évoquées plus haut.

5. Conclusions

Le CB est une source riche en macro- et micronutriments, en modulateurs immunitaires (y compris les IgG), en facteurs de croissance et en autres molécules bioactives. Les méthodes d'élevage actuelles permettent la production de grandes quantités de CB destinées à un usage clinique et vétérinaire. La variation entre lots au cours de la production doit être maintenue au minimum afin d'assurer un contenu reproductible en constituants, et les procédures de contrôle de la bioactivité et de la qualité doivent garantir que les méthodes de transformation et de stockage utilisées sont optimisées pour maintenir la stabilité. Sur le marché du soutien à la santé générale, le CB présente plusieurs avantages par rapport aux compléments à ingrédient unique : il est perçu comme un « superaliment » complet, avec une appréciation par le consommateur de ses liens avec la première nourriture de la nature qu'est l'allaitement maternel. Le CB présente un profil de sécurité solide, est pertinent pour tous les groupes d'âge, et est délivré dans une formulation naturelle qui limite son auto-inactivation lorsqu'il est pris par voie orale. Ces aspects devraient faciliter une meilleure acceptation et une meilleure observance par les consommateurs et les patients, afin d'atteindre une santé immunitaire et digestive optimale. En plus d'administrer le CB seul, une valeur thérapeutique supplémentaire peut être obtenue si le CB est spécifiquement adapté à des pathologies individuelles — par exemple, l'administration de lait ou de CB hyper-immun à des patients immunodéprimés atteints de maladies intestinales, de manière à traiter le problème de l'infection intestinale tout en renforçant la réparation intestinale. L'efficacité du CB peut également être augmentée s'il est administré en combinaison avec d'autres facteurs qui agissent de manière synergique avec lui.

Abréviations

DSS : sulfate de dextran sodique ; EGF : facteur de croissance épidermique ; EGFR : récepteur du facteur de croissance épidermique ; Ig : immunoglobuline ; IGF : facteur de croissance de type insuline ; MDGF : facteur de croissance dérivé du lait ; MFG-E8 : milk fat globule epidermal growth factor 8 ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; PDGF : facteur de croissance dérivé des plaquettes ; SFM : milieu sans sérum ; TGF-α : facteur de croissance transformant α ; TGF-β : facteur de croissance transformant β ; VEGF : facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.

Contributions des auteurs

Conceptualisation : R.J.P. ; rédaction — préparation du manuscrit original : R.J.P. et M.J.W. ; rédaction — revue et édition : R.J.P. et M.J.W. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version publiée du manuscrit.

Financement

Le financement de cet article a été assuré par PanTheryx Inc. R.J.P. et M.J.W. sont employés de PanTheryx Inc. PanTheryx n'a pas eu de rôle supplémentaire dans la décision de publier ou dans la préparation du manuscrit.

Déclaration du comité d'éthique institutionnel

Les données présentées sur la Figure 2A ont été aimablement fournies par les Drs P. Lalor et L. Sheriff, Université de Birmingham. La collecte et l'analyse des échantillons sanguins ont été menées conformément aux lignes directrices de la Déclaration d'Helsinki et approuvées par le Comité d'éthique compétent de l'Université de Birmingham, Royaume-Uni (en vigueur en 2019-2020).

Consentement éclairé

Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets ayant fourni les échantillons sanguins présentés sur la Figure 2A.

Disponibilité des données

Les articles sont publiés sous licence libre Creative Commons CC BY 4.0, ce qui signifie que toute personne peut télécharger et lire l'article gratuitement.

Conflits d'intérêts

PanTheryx Inc. fournit du CB aux marchés américain, européen et Asie-Pacifique. Cela n'affecte pas notre adhésion aux politiques de Nutrients concernant le partage des données et des matériels.

Notes de bas de page

Note de l'éditeur : MDPI reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Références

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